Envelhecimento
 
Meio ambiente e envelhecimento
 
No artigo anterior dedicado à genética do envelhecimento, dissemos que ele não faz parte de um programa genético universal criado para evitar a superpopulação. Envelhecer é conseqüência da ação de genes deletérios passados livremente de uma geração para outra, por exercerem sua função deletéria apenas depois da fase reprodutiva. Demos, como exemplo, genes que vão favorecer o aparecimento de hipertensão ou diabetes a partir dos 40 anos, numa fase da vida em que seus portadores já tiveram filhos, herdeiros das mesmas tendências.
Dissemos, ainda, que a longevidade está associada à interação entre o repertório genético individual e os fatores derivados do meio ambiente. E que os estudos atuais parecem estabelecer para a duração da vida uma dependência maior dos fatores ambientais do que da propensão genética .

Vida média e vida máxima
Relembradas essas duas idéias, vamos concentrar-nos na influência que o meio exerce sobre a longevidade. Antes, porém, vamos deixar claro dois conceitos: vida média e vida máxima. Usaremos o primeiro termo como a média de vida de uma população. Por exemplo: a vida média dos homens ingleses é de 79 anos; a dos brasileiros, 68 anos. Ao contrário, a vida máxima reflete a longevidade individual; está relacionada ao máximo de vida que um indivíduo da espécie pode atingir. Assim, no rato, a vida média é de 23 meses e a máxima 33 meses. No homem, a vida máxima é de 110 anos, com raríssimas exceções.
Para calcularmos a vida média de uma população é preciso somar as idades com que morreram todos os indivíduos pertencentes a ela e tirar a média aritmética. Já para o cálculo da vida máxima somam-se as idades com que morreram apenas os 10% de indivíduos que atingiram maior longevidade na população e divide-se pelo número deles.
A vida média de uma população pode ser modificada por qualquer estratégia capaz de impedir ou provocar a morte prematura: vacinação, saneamento básico, epidemias, guerras ou catástrofes ambientais. A vida máxima, entretanto, só pode ser estendida por meio de uma estratégia única: retardar o envelhecimento.

Dietas de baixo conteúdo calórico e envelhecimento
A primeira descoberta revolucionária em relação ao envelhecimento foi feita na década de 1930 pelo grupo de Clive McCay, da Universidade Cornell: animais mantidos com dietas de baixo conteúdo calórico viviam mais tempo. No entanto, como outras vezes ocorreu na história da ciência, essa descoberta relevante foi interpretada como mera curiosidade pela comunidade acadêmica. Foi apenas nos últimos 20 anos que diversos autores retomaram a questão da influência da dieta no envelhecimento.
Um dos estudos que confirmaram as impressões do grupo de McCay foi conduzido com três grupos de ratos: o primeiro, mantido em gaiolas com farta disponibilidade de alimentos (alimentados ad libitum, em linguagem técnica). O segundo sofreu um corte de 30% no número de calorias diárias; e o terceiro, um corte de 60%. As dietas foram cuidadosamente balanceadas para que a restrição calórica não provocasse déficit de proteínas, vitaminas, gordura ou minerais.
Os autores verificaram que morreram antes os ratos alimentados ad libitum. Curiosamente, os que receberam 30% menos calorias diárias viveram 30% mais, e os que tiveram um corte de 60% viveram 60% mais do que os alimentados ad libitum.
Experimentos semelhantes foram repetidos com diversas espécies unicelulares e multicelulares. Alguns dos resultados estão relacionados abaixo:

Paramécio (protozoário de água doce):
Dieta normal: Vida média = 7 dias
Vida máxima = 13 dias
Restrição calórica: Vida média = 13 dias
Vida máxima = 25 dias

Pulga d’água (unicelular):
Dieta normal: Vida média = 30 dias
Vida máxima = 42 dias
Restrição calórica: Vida média = 51 dias
Vida máxima = 60 dias

Aranha:
Dieta normal: Vida média = 50 dias
Vida máxima = 100 dias
Restrição calórica: Vida média = 90 dias
Vida máxima = 139 dias

P. reticulata (peixe ornamental dourado):
Dieta normal: Vida média = 33 meses
Vida máxima = 54 meses
Restrição calórica: Vida média = 46 meses
Vida máxima = 59 meses

Rato branco:
Dieta normal: Vida média = 23 meses
Vida máxima = 33 meses
Restrição calórica: Vida média = 33 meses
Vida máxima = 47 meses

Análise das conclusões
Quando uma mesma intervenção provoca resultados semelhantes em espécies tão díspares quanto seres unicelulares, aranhas, peixes e mamíferos como o rato, dificilmente poderia deixar de ser válida para a espécie humana. Nesse caso, precisaríamos imaginar que a evolução tivesse criado um mecanismo geral de envelhecimento válido para todas as espécies e um outro especial para a humana, acontecimento altamente improvável de acordo com a lei de Darwin.
Do conjunto de trabalhos publicados sobre a relação entre o número de calorias ingerido diariamente e a longevidade do animal, selecionamos algumas das conclusões mais importantes:
1) Muitos pesquisadores procuraram esclarecer se a restrição calórica por si só aumenta a longevidade, ou se o faz em virtude da ingestão de menos gordura ou outros componentes da dieta. Os trabalhos foram unânimes em demonstrar que a primeira hipótese é a verdadeira: restrição de gordura, proteína ou carboidratos sem que haja diminuição do número de calorias ingeridas não é capaz de alterar a longevidade.
Da mesma forma, estudos que testaram o papel da suplementação alimentar com multivitaminas ou agentes oxidantes na dieta falharam em demonstrar qualquer impacto no aumento da sobrevida dos animais.
2) Para esclarecer o papel do exercício físico na duração da vida há um trabalho clássico feito com dois grupos de ratos alimentados com dietas de idêntico conteúdo calórico. O primeiro grupo permaneceu em gaiolas pequenas, sedentário. O segundo foi colocado naquelas gaiolas com rodas penduradas, nas quais o ratinho anda o tempo todo sem sair do lugar. No final, os ratos andarilhos pesavam 30% a 40% menos do que os sedentários e atingiam uma vida média maior devido à redução de doenças cardiovasculares e metabólicas, mas não houve aumento da vida máxima do grupo.
O exercício físico pode evitar a morte precoce devida a causas passíveis de prevenção, mas não retarda o envelhecimento. Ninguém conseguirá bater o recorde oficial de 122 anos de vida para a espécie humana às custas do exercício, embora possa deixar de morrer de infarto aos 52 (o que não é pouco).
3) A influência do excesso de peso no envelhecimento só pode ser esclarecida a partir do desenvolvimento dos camundongos C57BL-BJ. Essa linhagem é constituída por camundongos geneticamente idênticos, portadores do gene ob-ob, regulador de determinadas características metabólicas que favorecem o aparecimento de obesidade.
Num experimento, esses animais geneticamente idênticos foram separados em dois grupos: o primeiro alimentado ad libitum, e o segundo com restrição calórica. Como seria de se esperar, no final de alguns meses os camundongos ad libitum estavam mais gordos; neles, a gordura representava 67% do peso corpóreo. Os submetidos à restrição calórica estavam mais magros: 48% do peso do corpo era gordura. A longevidade dos que receberam restrição calórica foi 50% maior.
Qual seria a explicação? Será que os mais magros sobreviveram por mais tempo pelo fato de terem menos gordura no corpo e, com isso, menor incidência de doenças cardiovasculares, diabetes, hipertensão, reumatismo ou câncer? Ou o fato de ter mais gordura no corpo não faz diferença, o que interessa é o número de calorias ingeridas?
A resposta veio com o seguinte experimento: um grupo de camundongos ob-ob foi comparado com um grupo de camundongos não portadores desse gene. Ambos os grupos receberam exatamente o mesmo número de calorias diárias, na dieta. Terminada a experiência, os camundongos ob-ob estavam mais gordos: 48% do corpo era gordura. Nos outros, a gordura representava apenas 13% do peso corpóreo. A longevidade, no entanto, foi exatamente igual para camundongos gordos ou magros.
É o número de calorias ingeridas, não o grau de adiposidade, o fator crucial no retardo do envelhecimento.
4) Há linhagens especiais de camundongos que caracteristicamente desenvolvem doenças auto-imunes, como artrite reumática e lúpus, por exemplo. Quando esses animais são alimentados ad libitum, costumam morrer ao redor dos 12 meses de idade. Quando mantidos em dietas que reduzem em 30% o número de calorias diárias a maioria dos camundongos ultrapassa 20 meses de idade, sem adoecer.
Além de alterar a sobrevida, camundongos mantidos com dietas de baixo conteúdo calórico apresentam declínio mais lento de funções como controle dos níveis de glicose no sangue, capacidade reprodutiva feminina, reparação do DNA, imunidade, habilidade para adquirir conhecimentos novos, manutenção da massa muscular e sintetizar proteínas.
Como conseqüência, há retardo no aparecimento das doenças que costumam surgir na idade avançada: diabetes, hipertensão, câncer, catarata, doenças auto-imunes e insuficiência renal.
A restrição calórica exerce seu maior impacto no retardo do envelhecimento quanto mais precocemente for iniciada na vida do animal. Porém, seu efeito benéfico pode ser observado mesmo quando iniciada na maturidade. Como observou R. Weindruch, pesquisador do Institude on Aging da Universidade de Winsconsin: “Realmente, a descoberta mais excitante da minha carreira foi a de que a restrição calórica iniciada na vida madura em camundongos pode estender a vida máxima em 10% a 20% e diminuir a incidência de câncer. Além disso, embora o aumento máximo da longevidade seja obtido com dietas que contém a metade do número de calorias ingeridas pelos animais que se alimentam à vontade (ad libitum), mesmo restrições mais leves instituídas na infância ou mais tarde conferem benefício”.
Para que as conclusões acima sejam estendidas ao homem, é necessário que sejam válidas para nossos parentes mais próximos: os macacos. Experimentos com primatas, no entanto, são complicados em virtude da duração da vida nessas espécies (chimpanzés e gorilas vivem pelo menos 40 e, às vezes, 50 anos).

Restrição calórica nos primatas e nos humanos
A partir de 1987, três projetos de restrição calórica em macacos conduzidos no National Institute on Aging e na Universidade de Winsconsin, analisaram os chamados “marcadores de idade”, parâmetros que permitem estimar a preservação da saúde e a duração da vida: pressão arterial, nível de glicose e de triglicérides no sangue, sensibilidade à ação da insulina, etc.
Nesses experimentos a restrição calórica foi imposta entre os 8 e os 14 anos, início da vida adulta dos macacos. Em ambos, a restrição do número de calorias foi ao redor de 30% em relação aos macacos que comem à vontade (ad libitum). Os resultados preliminares são muito encorajadores: os macacos mantidos com restrição calórica são saudáveis, têm pressão arterial inferior, nível de glicose no sangue mais baixo e sensibilidade à insulina maior.
Nos seres humanos ainda não foram realizados estudos cientificamente controlados sobre restrição calórica. Dados sobre o impacto da diminuição do aporte calórico nas populações que vivem em condições de extrema pobreza não fornecem informações confiáveis, devido à carência de nutrientes essenciais associada à desnutrição. Por outro lado, em populações bem nutridas há dificuldade na quantificação do número de calorias ingeridas diariamente.
Há, entretanto, evidências indiretas:
1) Na ilha de Okinawa, a população consome uma dieta mais tradicional, em média 17% mais pobre em calorias do que no resto do Japão. Em Okinawa, a mortalidade por doenças cardiovasculares, derrame cerebral e certos tipos de câncer é 31% a 41% mais baixa do que no resto do país. Lá, também, o número de indivíduos centenários é 40 vezes maior do que em qualquer outro lugar do Japão.
2) Na Suécia, altos níveis de consumo calórico estão associados a maior incidência de câncer de próstata. Estudos epidemiológicos sugerem que a mesma associação exista para câncer de estômago, intestino e, possivelmente, mama.
3) Rapidamente, acumulam-se dados sugestivos de que dietas com alto teor calórico tenham implicações na instalação da doença de Alzheimer, Parkinson, insuficiência cardíaca, aterosclerose e outras enfermidades características da idade avançada.


Papel das mitocôndrias no envelhecimento
As dimensões dos órgãos internos guardam relação direta com o conteúdo energético da alimentação. Quanto maior o número de calorias ingeridas, maior o peso do coração, fígado, rim, próstata, músculos e dos linfonodos (gânglios linfáticos) envolvidos na resposta imunológica. Por capricho intencional da natureza, apenas o cérebro e os testículos mantém constante suas dimensões, mesmo quando o indivíduo é submetido a redução drástica do aporte calórico.
O tamanho dos órgãos internos, no entanto, não explica o retardo ou aceleração do envelhecimento. A explicação é dada por um conjunto de organelas microscópicas presentes em todas as células do organismo e responsáveis pela produção de energia: as mitocôndrias.
Cada célula contém centenas de mitocôndrias espalhadas pelo citoplasma. No interior da mitocôndria, as moléculas resultantes da alimentação são utilizadas numa série complexa de reações químicas, que resultará na síntese de uma molécula capaz de armazenar energia e transportá-la para os quatro cantos da célula: o ATP. É no ATP que a célula encontrará 90% da energia necessária para exercer sua funções: produção de proteínas, movimento, excreção, troca de íons, etc. Se não fossem as mitocôndrias, não haveria possibilidade de vida; elas são as centrais energéticas da célula.
A lógica sugere que qualquer fenômeno capaz de comprometer a produção do ATP na mitocôndria, pode prejudicar o funcionamento ou simplesmente matar a célula. De fato, em 1962, R. Luft, da Universidade de Estocolmo, demonstrou que o decréscimo da produção de energia na mitocôndria provocava o aparecimento de doenças debilitantes, características da idade avançada.
Estudos posteriores deixaram claro que o tecido mais rapidamente atingido pelo decréscimo de energia era o sistema nervoso central. Seguiam-se, em ordem decrescente de sensibilidade, o coração, os músculos, os rins e os tecidos produtores de hormônios.

Ação dos radicais livres
A perda progressiva da capacidade de gerar energia, que caracteriza o envelhecimento das células, deve-se a um conjunto de reações químicas que ocorrem no interior da mitocôndria como conseqüência da ação de radicais livres, conceito explorado inadequadamente em muitos “tratamentos alternativos”.
Na verdade, os radicais livres surgiram na literatura na década de 1950, quando D. Harman, da Universidade de Nebraska, sugeriu que a formação deles no interior das células prejudicasse seu funcionamento. Foi apenas nos anos 1980, entretanto, que ficaram claros dois conceitos:
1) Radicais livres são formados nas células como resultado do conjunto de reações químicas normais, do dia-a-dia, que chamamos de metabolismo.
2) São justamente as centrais energéticas da célula, as mitocôndrias, os alvos mais importantes da ação nociva desses radicais.
A explicação simplificada sobre a formação desses radicais é a seguinte: o oxigênio, tão necessário à respiração, é uma substância potencialmente tóxica. Embora não possamos passar 5 minutos sem respirá-lo, a longo prazo ele pode comprometer nossa existência. Esse fenômeno é conhecido com o nome de “paradoxo do oxigênio”.
Tal paradoxo tem origem química: a molécula de oxigênio é formada por dois átomos (O2). Nas reações que levam à produção de energia pela mitocôndria, a molécula de O2 é quebrada em duas partes, liberando substâncias altamente reativas chamadas de radicais livres (O-, OH- e H2O2 - água oxigenada). Quando esses radicais reagem com os constituintes da mitocôndria, provocam danos às suas estruturas e redução da capacidade de produzir energia. É o envelhecimento celular.
Esse processo, chamado de oxidação, está longe de ser insignificante. Estima-se que 2% a 3% do oxigênio consumido pelas células acabe na forma de radicais livres, e que cada célula de um rato, por exemplo, sofra cerca de 100 mil ataques desses radicais por dia.
Sendo a geração dos radicais de oxigênio inerente ao processo normal de produção de energia absolutamente necessário ao funcionamento do organismo, é lógico que a evolução tenha privilegiado o aparecimento de mecanismos de defesa contra a ação nefasta deles. De fato, em todas as células existem sistemas encarregados em desativá-los.

Genes envolvidos no processo de envelhecimento
No entanto, é lógico que não podemos desprezar a importância da genética no envelhecimento e duração da vida. Nos últimos 20 anos, grande número de centros tem procurado identificar quais os genes envolvidos no controle dos mecanismos que levam ao declínio da condição física característica da velhice. Com esse objetivo, F. Schächter propôs três estratégias para identificação de genes envolvidos no controle da duração da vida humana:
1) Através da indução de mutações em determinados genes associados ao aumento da capacidade metabólica ou à resistência aos estresses do meio ambiente. Dessa maneira, os biólogos moleculares têm sido capazes de manipular a longevidade de ratos, drosófilas e no lêvedo de cerveja. Esses genes que interferem com a longevidade em outras espécies são bastante parecidos (homólogos) com genes encontrados na espécie humana. A modificação de suas estruturas químicas poderá conduzir a resultados semelhantes: aumento significante da longevidade humana, por simples manipulação genética.
2) A segunda estratégia se baseia no estudo dos genes de homens e mulheres com mais de 100 anos de idade, para identificar as diferenças com os das pessoas que morrem cedo. Um trabalho realizado entre franceses centenários encontrou duas variantes de genes presentes entre eles capazes de aumentar a longevidade: um desses genes está envolvido no mecanismo de transporte do colesterol e o outro, no controle da pressão arterial.
3) A terceira procura identificar os genes associados às enfermidades que atingem a espécie humana a partir da quarta ou quinta década de vida: doenças cardiovasculares, neurodegenerativas, deficiências imunológicas e câncer. Por meio da alteração de alguns desses genes será possível impedir, ou pelo menos retardar, o aparecimento dessas doenças.
É didático o caso da doença de Alzheimer, patologia que provoca déficit cognitivo progressivo, responsável por 70% dos casos de demência que se instalam depois dos 60 anos de idade. Cerca de 5% dos pacientes com Alzheimer apresentam os primeiros sintomas de perda de memória que caracterizam o início da doença, antes dos 60 anos. A partir daí, a incidência praticamente dobra a cada 5 anos, impondo à longevidade um limite melancólico.
Há fortes evidências de que os genes desempenhem papel decisivo na instalação da doença: em irmãos gêmeos iguais, a incidência de Alzheimer é duas ou três vezes mais alta do que entre gêmeos diferentes; e quando a doença se instala numa pessoa antes dos 60 anos, em geral surgem outros casos semelhantes na família. Embora haja heterogeneidade genética, pelo menos três genes diferentes parecem desempenhar papel decisivo na instalação da enfermidade.
Esses genes já foram identificados, clonados e transplantados em ratos, criando animais transgênicos que servem de modelo experimental para estudo da doença. O conhecimento das funções específicas de cada um desses genes, poderá trazer esperança aos que pretendem chegar aos 120 anos, lúcidos e independentes.

Dieta rica em calorias, envelhecimento e produção de radicais livres
Agora chegamos ao ponto de juntar os conceitos de dieta rica em calorias, envelhecimento e produção de radicais livres.
A energia de que a célula necessita para exercer suas funções é retirada dos nutrientes ingeridos. Quanto maior a quantidade de deles, maior será a quantidade de energia produzida. Não há limitações a esse processo, não é atingido um momento em que a mitocôndria pare de produzir energia. Enquanto houver nutrientes à disposição, ela continua a trabalhar e a produzir radicais livres ininterruptamente.
Esse fenômeno tem justificativa evolucionista e guarda relação com a dificuldade que nossos ancestrais tiveram para conseguir alimentos na Terra. Quando conseguiam caçar ou colher frutas, suas mitocôndrias não podiam se dar ao luxo do fastio; ao contrário, precisavam bombear o máximo de energia disponível para dentro das células e armazená-la sob a forma de gordura, porque sabe lá quando haveria comida outra vez.
Com a disponibilidade de alimentos atual, sem precedentes na história da humanidade, oferecemos às mitocôndrias mais nutrientes do que o necessário e aumentamos a formação de radicais livres numa velocidade que ultrapassa a capacidade da célula em neutralizá-los. Como conseqüência, as mitocôndrias se desgastam mais rapidamente, até comprometer a produção de energia característica do envelhecimento.

Fatores que interferem na qualidade e duração da vida
Baseados nessas informações, podemos resumir os principais fatores que interferem com a qualidade e a duração da vida da seguinte maneira:
1) Exercício físico: emagrece, aumenta a força muscular, a capacidade respiratória e melhora a qualidade de vida pelo controle e prevenção de diversas doenças. Como conseqüência, aumenta a vida média de uma população, mas é incapaz de aumentar a longevidade.
2) Dieta gordurosa: descontados os portadores de defeitos no metabolismo das gorduras (que apresentam níveis elevados de triglicérides e colesterol), o único problema com a ingestão desse tipo de alimento é seu alto conteúdo calórico. Ingerir gordura não apressa o envelhecimento, desde que a quantidade ingerida seja pequena para assegurar um total de calorias baixo.
3) Ingestão de fibras: as fibras presentes nos vegetais são muito importantes para o funcionamento dos intestinos e, como apresentam baixo conteúdo calórico, podem ser ingeridas em maiores quantidades. Dietas vegetarianas, porém, não aumentam a longevidade.
4) Vitaminoterapia: baseados na existência dos radicais livres, um dos ramos da assim chamada medicina alternativa preconiza a inativação desses radicais com o uso de doses maciças de vitaminas. Não existe qualquer evidência de que o uso de vitaminas interfira com a complexa fisiologia do envelhecimento no homem ou em outros animais. Algumas vitaminas usadas em doses elevadas podem inclusive provocar danos à saúde. Por exemplo, o betacaroteno empregado nas doses encontradas em diversos suplementos vitamínicos, aumenta a incidência de câncer de pulmão em fumantes, provavelmente por aumentar a produção de radicais livres nos pulmões.
Neste momento, as pesquisas de drogas capazes de retardar a senescência estão concentradas na identificação de substâncias que ajudem a neutralizar os radicais de oxigênio altamente reativos no interior da mitocôndria (o que nada tem a ver com os chamados “tratamentos ortomoleculares”, tão em moda).
Enquanto não dispusermos dessas drogas, contamos apenas com uma alternativa eficaz, e dolorosa: reduzir o número de calorias na dieta. Quanto? Muitos autores sugerem que uma redução de 10% a 25% já pode exercer impacto na longevidade.