Envelhecimento
 
Os genes do envelhecimento
 
A vida eterna está ao alcance de certas espécies. A morte não é obrigatória para todos os seres vivos na face da Terra. Desde que as condições do meio permaneçam estáveis, um ser unicelular, ao se dividir, dá origem a duas células filhas idênticas, estas formam quatro, oito, dezesseis, sem que se possa falar em envelhecimento e morte da célula-mãe.
Em certas espécies multicelulares assexuadas, como as anêmonas do mar, a seqüência de envelhecimento e morte também não é obrigatória. Esses organismos podem permanecer em aquários por décadas sem demonstrar sinais de senescência. O envelhecimento seguido de perto pela morte, surgiu na Terra com o aparecimento da reprodução sexual: machos e fêmeas têm filhos, envelhecem e morrem.

Seleção natural dos genes na juventude
O envelhecimento, então, não faz parte de um programa genético universal criado para evitar a superpopulação, como muitos pensam; uma espécie de gentileza pela qual os que nasceram antes abririam espaço para filhos e netos. O envelhecimento surgiu nas espécies que se reproduzem sexualmente, apenas porque as forças de seleção natural estão concentradas na juventude. Com a maturidade, a pressão seletiva diminui progressivamente, como explicaremos em seguida.
A afirmação acima é conseqüência da lei de Darwin: determinada característica individual persiste numa população quando ajuda seus portadores a sobreviver até a idade reprodutiva e produzir descendentes que a herdarão. Por exemplo: na história da evolução da espécie humana, os homens que produziram esperma e as mulheres que ovularam mais cedo levaram vantagem reprodutiva e deixaram mais descendentes com capacidade de amadurecimento sexual precoce.
Ao contrário, quando uma característica impede a chegada do indivíduo na fase reprodutiva, tende a ser eliminada da população. É o caso de certas leucemias da infância, raríssimas hoje, porque seus portadores não viveram para transmitir seus genes aos filhos no passado. Ou o caso da progeria, doença devastadora devida à mutação de um único gene capaz de provocar envelhecimento tão precoce que um menino de sete anos pode parecer mais velho do que o avô. Como essa enfermidade está associada à morte por infarto, derrame cerebral ou diabetes antes dos 14 anos, antes que seus portadores tenham tido oportunidade de se reproduzir, a progeria é extremamente rara. O gene responsável por ela tende a ser eliminado da população.
Ao lado das características que conferem vantagem reprodutiva, como o amadurecimento sexual precoce, e das que impedem que seus portadores atinjam a fase fértil, como a progeria e outras doenças hereditárias que causam morte na infância, existem genes que provocarão o aparecimento de doenças na maturidade, décadas depois do início da vida sexual. Esses genes, que aumentarão a probabilidade de infarto do miocárdio, derrame cerebral, diabetes ou câncer aos 50 ou 60 anos, podem ser considerados neutros do ponto de vista evolucionário. Antes de exercerem ação deletéria, seus portadores já os transmitiram para os filhos.
Assim, na história da evolução das espécies sexuadas, como a humana, genes que conferem desvantagem reprodutiva foram pacientemente retirados do pool genético e se tornaram raros. Ao contrário, genes que favoreceram a reprodução prevaleceram, e aqueles responsáveis pelo aparecimento de doenças ou morte na fase de maturidade foram transmitidos livremente para os descendentes.

Teoria evolucionária do envelhecimento
No final da década de 1940 e início dos anos 1950, dois pesquisadores ingleses, P. Medawar, prêmio Nobel de Medicina, e J. Haldane introduziram a teoria evolucionária para explicar o envelhecimento. Segundo eles, com exceção dos organismos que se dividem em dois, assexuadamente, as forças de seleção natural exercem seu impacto máximo na juventude e depois declinam progressivamente. Na velhice, praticamente desaparecem.
Como a seleção natural é a pressão que permite ao ser vivo adaptar-se ao meio, seu desaparecimento ou a simples diminuição de sua intensidade ameaçam a integridade da vida. Imaginem uma criança esquimó, há 200 anos, portadora de genes que a tornasse muito suscetível a infecções respiratórias de repetição a baixas temperaturas. Provavelmente morreria nos primeiros anos de vida por incapacidade de adaptação ao meio. Ao contrário, um esquimó portador de genes que provocassem dificuldade progressiva de regulação térmica a partir dos 40 anos, poderia deixar dez filhos antes de morrer de frio. No primeiro caso, os genes tenderiam a ser extintos entre os esquimós; preservados, no segundo.
Pela teoria evolucionária, se tomarmos duas populações de indivíduos de uma mesma espécie e controlarmos a idade em que eles se reproduzem, a população na qual a reprodução ocorrer mais tardiamente apresentará maior longevidade. Usando o exemplo do esquimó acima, o pai de dez filhos que morreu por defeito de regulação térmica aos 40 anos: ele só pode transmitir seus genes às gerações futuras porque começou a ter filhos aos 15 anos. Se, por razões culturais, tivesse sido impedido de se aproximar das mulheres antes dos 50, teria morrido antes da oportunidade de conceber descendentes. Se, apenas os esquimós que chegassem aos 50 anos bem adaptados ao frio se multiplicassem, no decorrer de várias gerações prevaleceriam os indivíduos dotados de capacidade de regulação térmica muito mais resistente à passagem dos anos.

Solução para o enigma dos negros americanos
Para ilustrar a inexorabilidade desses mecanismos evolucionários, veja o caso da raça negra nos Estados Unidos. Lá, hipertensão arterial é mais prevalente entre os negros do que nos brancos. Como explicar tal fato, se os negros que chegaram à América como escravos pertenciam a diversas etnias que viviam isoladas em comunidades distantes umas das outras, em diversas partes do continente africano?
A teoria mais aceita admite que, embora fossem herdeiros de patrimônios genéticos distintos, os negros trazidos como escravos apresentavam uma característica comum: a chegada na América. Ninguém veio a pé ou de avião, todos chegaram de navio. Mais precisamente, nos porões dos navios negreiros, em condições de higiene que mal podemos imaginar. Nessas viagens intermináveis, recebiam o mínimo de alimentos e água para sobreviver. Boa parte dos viajantes não resistia ao esforço nos remos e às doenças infecciosas transmitidas pelos ratos e pela promiscuidade. Chegavam apenas os mais resistentes. Entre eles, os que tinham genes que lhes conferia a capacidade de reter mais sódio e, com isso, reduzir a perda de água, porque o excesso de sódio no sangue mantém a água na corrente sangüínea evitando a perda através da urina e da transpiração. Graças a essa capacidade, resistiam melhor ao calor e às diarréias que matavam de desidratação seus companheiros perdedores de sódio.
Por causa da pressão seletiva imposta pela viagem desumana, entre os recém-chegados havia uma proporção maior de economizadores de sódio, que puderam transmitir aos descendentes a característica que lhes salvou a vida nos navios. Estes, no mundo moderno, com alta disponibilidade de sal e água, carregam a desvantagem do aumento da pressão. Entretanto, como a hipertensão costuma instalar-se na maturidade e causar complicações só depois de muitos anos, não chega a exercer pressão seletiva na idade da reprodução. Como conseqüência, os genes responsáveis pela retenção exagerada de sódio continuam passando dos pais para os filhos, sem restrições, entre os afro-americanos.

De hipótese à tese
A partir dos anos 1970, foram publicadas inúmeras comprovações matemáticas de que a hipótese de Medawar e Haldane estava rigorosamente correta. A maioria se baseava em intervenções que retardavam o início da vida reprodutiva em animais de laboratório. Como conseqüência, só se multiplicavam os animais que chegavam à idade estabelecida pelo pesquisador, em boas condições de saúde. Dessa forma, os genes que exercem função deletéria logo na juventude eram impedidos de chegar aos descendentes.
Tal estratégia demonstrou ser especialmente eficaz na mosquinha que voa sobre as bananas maduras da fruteira, a Drosophila melanogaster, tradicionalmente utilizada como modelo de experiências genéticas, pelo fato de reproduzir-se rapidamente e sobreviver com facilidade em laboratório (há três meses foi completado o seqüenciamento do genoma da drosófila).
Classicamente, nesses experimentos os autores separam duas populações de moscas: na primeira, permitem o acasalamento a partir de duas semanas de idade, assim que é atingida a maturidade sexual. Na segunda, todos os ovos produzidos por indivíduos jovens são descartados, só é admitida a reprodução das moscas que atingem pelo menos seis semanas de idade. Dessa forma, no primeiro grupo a ênfase da pressão competitiva e seleção natural se faz sentir no início da fase fértil, enquanto no segundo ela incide sobre os mais velhos. Os resultados mostram que depois de dez ou mais gerações, as moscas que se multiplicam mais tarde (com mais de seis semanas de idade) vivem duas ou três vezes mais. Essa extensão da longevidade é acompanhada de aumento proporcional do período de vida livre de enfermidades.
De fato, além de viver mais tempo, as moscas geradas pelos pais mais velhos resistem melhor à falta de alimentos, à desidratação, e são capazes de voar por mais tempo do que as moscas da mesma idade concebidas pelos pais jovens.

Fisiologia sexual e transmissão de genes
Nos 5 milhões de anos de história da espécie humana, a pressão seletiva incidiu sempre sobre os mais jovens. Aos 20 anos, muitas de nossas antepassadas já tinham três ou quatro filhos, e os homens dessa idade, 10 ou 15. O resultado foi a transmissão de genes que garantiam vigor muscular e saúde por duas ou três décadas apenas; no passado ainda recente a vida média da espécie humana não chegava aos 40 anos. Tivesse a fisiologia sexual sido outra, fossem as mulheres e os homens capazes de se reproduzir só depois dos 70 anos, os genes que aumentam a probabilidade de infarto, câncer, derrame, diabetes e Alzheimer antes dessa idade teriam sido varridos do pool genético da humanidade no decorrer das gerações que nos antecederam, e viveríamos com saúde até os 200 anos.
Embora seja impossível prever para onde caminha a evolução de qualquer espécie na natureza, é teoricamente provável que se a atual tendência de ter filhos mais tarde generalizar-se, contribuirá para o aumento gradual da longevidade. Infelizmente, não estaremos aqui para comprovar; se valerem os mesmos parâmetros das drosófilas, serão necessárias pelo menos dez gerações para tal efeito ser obtido.

Os genes podem explicar?
Inconformados com a impossibilidade de interferir no lento processo evolucionário, os cientistas procuram nos genes a lógica que explique por que um homem vive cinco vezes mais do que um gato, um gato cinco vezes mais do que um rato, e um rato 25 vezes mais do que uma drosófila.
Por que razão um irmão tem diabetes e seu gêmeo idêntico não desenvolve a doença? E, qual o substrato genético que serve de base para o incrível aumento na expectativa de vida ocorrido no último século?

Relação entre repertório genético individual e meio ambiente
Para pensarmos na duração da vida, é preciso entender a interação entre os genes e o meio ambiente. Tanto em invertebrados como a drosófila, em mamíferos como os ratos e homens, os dados atuais estabelecem que a duração da vida depende cerca de 35% de fatores genéticos e 65% dos ambientais. Dois estudos conduzidos entre irmãos gêmeos idênticos confirmam esses números, atribuindo às diferenças do meio ambiente pouco mais do que 65% da variação na longevidade. Quando se analisa a longevidade de gêmeos criados em locais diferentes, verifica-se que ela é mais dependente ainda dos fatores ambientais.

Genes envolvidos no processo de envelhecimento
No entanto, é lógico que não podemos desprezar a importância da genética no envelhecimento e duração da vida. Nos últimos 20 anos, grande número de centros tem procurado identificar quais os genes envolvidos no controle dos mecanismos que levam ao declínio da condição física característica da velhice. Com esse objetivo, F. Schächter propôs três estratégias para identificação de genes envolvidos no controle da duração da vida humana:
1) Através da indução de mutações em determinados genes associados ao aumento da capacidade metabólica ou à resistência aos estresses do meio ambiente. Dessa maneira, os biólogos moleculares têm sido capazes de manipular a longevidade de ratos, drosófilas e no lêvedo de cerveja. Esses genes que interferem com a longevidade em outras espécies são bastante parecidos (homólogos) com genes encontrados na espécie humana. A modificação de suas estruturas químicas poderá conduzir a resultados semelhantes: aumento significante da longevidade humana, por simples manipulação genética.
2) A segunda estratégia se baseia no estudo dos genes de homens e mulheres com mais de 100 anos de idade, para identificar as diferenças com os das pessoas que morrem cedo. Um trabalho realizado entre franceses centenários encontrou duas variantes de genes presentes entre eles capazes de aumentar a longevidade: um desses genes está envolvido no mecanismo de transporte do colesterol e o outro, no controle da pressão arterial.
3) A terceira procura identificar os genes associados às enfermidades que atingem a espécie humana a partir da quarta ou quinta década de vida: doenças cardiovasculares, neurodegenerativas, deficiências imunológicas e câncer. Por meio da alteração de alguns desses genes será possível impedir, ou pelo menos retardar, o aparecimento dessas doenças.
É didático o caso da doença de Alzheimer, patologia que provoca déficit cognitivo progressivo, responsável por 70% dos casos de demência que se instalam depois dos 60 anos de idade. Cerca de 5% dos pacientes com Alzheimer apresentam os primeiros sintomas de perda de memória que caracterizam o início da doença, antes dos 60 anos. A partir daí, a incidência praticamente dobra a cada 5 anos, impondo à longevidade um limite melancólico.
Há fortes evidências de que os genes desempenhem papel decisivo na instalação da doença: em irmãos gêmeos iguais, a incidência de Alzheimer é duas ou três vezes mais alta do que entre gêmeos diferentes; e quando a doença se instala numa pessoa antes dos 60 anos, em geral surgem outros casos semelhantes na família. Embora haja heterogeneidade genética, pelo menos três genes diferentes parecem desempenhar papel decisivo na instalação da enfermidade.
Esses genes já foram identificados, clonados e transplantados em ratos, criando animais transgênicos que servem de modelo experimental para estudo da doença. O conhecimento das funções específicas de cada um desses genes, poderá trazer esperança aos que pretendem chegar aos 120 anos, lúcidos e independentes.

Desativação dos genes responsáveis pelo envelhecimento
Uma vez que nada podemos fazer em relação a nossos antepassados que se reproduziram com pressa, tão logo a adolescência se instalou, deixando-nos à mercê das doenças degenerativas que nos fazem envelhecer e morrer cedo, talvez seja possível procurar uma forma de retardar o envelhecimento por meio da desativação dos genes responsáveis por ele.
A explosão do número de casos de doenças cardiovasculares, câncer e Alzheimer é um fenômeno moderno, em relação ao qual não existe experiência anterior, uma vez que os genes de nossos antepassados habituados à rotina de ter filhos cedo e morrer jovens não foram selecionados previamente. Se conseguirmos entender com clareza as interações entre os genes envolvidos no aparecimento dessas doenças com aqueles ligados à longevidade, talvez nossa geração ainda possa bater o recorde mundial de 122 anos.
Os modelos experimentais disponíveis para estudo do processo de envelhecimento estão permitindo a identificação de muitos caminhos, alguns dos quais convergentes, responsáveis pela interação entre a genética e o meio ambiente. Pesquisas genéticas das doenças degenerativas humanas e da longevidade em animais mutantes definiram diversos fatores de risco que afetam as constelações de genes responsáveis pelo metabolismo do corpo e pela resistência ao estresse. Futuros avanços certamente permitirão interferir com a expressão dos genes envolvidos nas limitações que somos obrigados a enfrentar na idade avançada.
Apesar desse panorama de esperança, não podemos esquecer que a qualidade e duração da vida dependem menos de nossos genes do que dos fatores ambientais. Graças à tecnologia na produção de alimentos, condições de higiene e algumas descobertas da medicina vivemos muito mais do que nossos avós, embora nosso patrimônio genético esteja separado do deles por apenas uma geração.